Article del Dr. José Manuel Soria Unitat de Genòmica de Malalties complexes. Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. President de l’Associació ActivaTT per la Salut La malaltia tromboembòlica venosa (ETV), una afecció que inclou trombosi venosa profunda i embòlia pulmonar, afecta anualment 2-3 persones de cada 1.000 de la població (1), amb una alta taxa de mortalitat, on fins al 30% de les persones que pateixen un esdeveniment trombòtic venós moren als 30 dies posteriors a l’episodi. La resta, els que sobreviuen a aquest primer esdeveniment, fins al 50% patiran seqüeles que poden arribar a ser incapacitants (2). Aquests pacients supervivents al primer esdeveniment, a més a més, tenen una taxa de recurrència del 6% cada any, amb una mortalitat associada del 10% (3). L’embòlia pulmonar per si mateixa és, sens dubte, la principal causa evitable de mort intrahospitalària (4). De fet, l’ETV és una complicació greu i freqüent en pacients amb altres patologies. Recentment, la pandèmia de SARS-CoV2 que causa la COVID-19 ha mostrat la cara més terrible de la trombosi venosa on, almenys el 33% de les morts, s’han degut a embòlia pulmonar (5). És evident que l’ETV representa un problema de salut pública important amb un impacte econòmic significatiu, on el cost anual a Europa arriba als 13 mil milions d’euros (6). La COVID-19 ha agreujat substancialment la situació. Una altra patologia on la trombosi té un alt impacte negatiu és al Càncer. Un estudi d’aquest mateix any, reporta que la incidència de trombosi associada al càncer (CAT, de les sigles en anglès de Cancer-Associated Thrombosis) és del 10,8% (7) tenint en compte tots els tipus de tumors i estadis, això significa que la taxa s’ha triplicat en les darreres dues dècades (8). Tot i això, en càncers d’alt risc en pacients hospitalitzats i ambulatoris, la incidència de trombosi pot arribar fins al 20% (9), i aquest percentatge tendeix a doblar-se quan s’avaluen necròpsies (10,11). Un pacient oncològic que pateix un esdeveniment tromboembòlic pot quedar exposat a un augment en el risc de patir una altra trombosi (el que es coneix com a recurrència) o de patir un sagnat major (12) (a causa del tractament anticoagulant associat a aquest esdeveniment tromboembòlic), també pot suposar un retard o interrupció en el tractament antitumoral (13) (amb un alt impacte en la progressió del tumor) i un augment de les visites a urgències i les hospitalitzacions (14,15). Totes aquestes circumstàncies empitjoren les taxes de supervivència i la qualitat de vida dels pacients. De fet, encara que s’ha observat que el risc de trombosi és més gran quan el càncer està més avançat, hi ha evidències que la trombosi pot ser més letal durant les primeres fases del càncer (16). A més, en aquestes fases, el càncer generalment està associat a un millor pronòstic, i és probable que el tractament anticoagulant per prevenir la trombosi sigui més beneficiós per a la supervivència d’aquests pacients que per als pacients a les últimes fases del càncer (16). De fet, en un estudi recent del nostre grup, prop del 40% dels pacients oncològics morts que havien patit trombosi es trobaven en estadis del tumor en fase curable (17). Una altra dada important de l’impacte de la trombosi és que un de cada deu pacients amb càncer que mor per una embòlia pulmonar té menys de 50 anys. Podem afirmar que la trombosi és la complicació més freqüent, rellevant i amb més impacte a la pràctica clínica a llarg termini, més que altres complicacions clàssiques que afecten els pacients amb càncer, convertint-se en un repte clínic en l’atenció al pacient. La forma de prevenir l’impacte de la trombosi en la mortalitat, la morbiditat i la qualitat de vida dels pacients oncològics és a través de l’anticoagulació (o tromboprofilaxi en paraules tècniques). No obstant això, en decidir si fer servir tromboprofilaxi per prevenir la trombosi en pacients amb càncer que són candidats per a quimioteràpia, el metge ha de determinar el risc de trombosi i sospesar el benefici potencial enfront de la possibilitat d’hemorràgia (sagnat associat al tractament anticoagulant). Per aquest motiu, les pautes de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica (ESMO de les sigles en anglès European Society of Medical Oncology recomanen la tromboprofilaxi per a pacients amb càncer que reben quimioteràpia sistèmica ambulatòria si tenen un alt risc de trombosi (18). Tot i això, el concepte “d’alt risc” no està clarament definit, per la qual cosa hi ha una clara necessitat d’avaluar amb precisió el risc de trombosi en pacients amb càncer per anticoagular específicament el grup de pacients que tenen una relació risc-benefici favorable. En aquest context, els models predictius actuals per identificar pacients amb càncer en risc de trombosi es basen únicament en paràmetres clínics i de laboratori, com els scores de Khorana o Vienna-CAT (19,20). Aquests scores tenen una escassa capacitat predictiva i discriminen malament entre els pacients que desenvoluparan trombosi dels que no, cosa que limita el seu ús a la pràctica clínica. Per tant, la identificació de pacients amb càncer amb alt risc de trombosi és una àrea important de recerca clínica i un requisit previ necessari per millorar l’anticoagulació profilàctica en el pacient oncològic mitjançant la creació i la implementació de models predictius de risc que millorin significativament els scores actuals. Per assolir aquest objectiu de proporcionar als professionals sanitaris eines eficaces per a la prevenció i tractament de la trombosi en pacients oncològics (presa de decisions quant a tromboprofilaxi) és important tenir en compte la fisiopatologia de la trombosi. La trombosi és una malaltia complexa i, com a tal, és el resultat de la interacció de factors genètics o hereditaris, que no són modificables, i factors o situacions ambientals, que es poden prevenir i, per tant, modificar. La integració de tots aquests factors (genètics i ambientals) obre grans possibilitats per millorar el diagnòstic, la prevenció i el tractament de les malalties (com la trombosi) de manera individualitzada. En aquest sentit, la medicina que practiquem està passant progressivament de ser una medicina reactiva, basada en la malaltia, a una medicina personalitzada, predictiva i preventiva centrada en la salut de l’individu, cosa que coneixem com a Medicina Personalitzada (21). Aquest nou paradigma en la forma de prestar assistència sanitària ha estat possible gràcies al desenvolupament d’anàlisis de dades genòmiques i altres ciències òmiques, la integració a gran escala de les dades clíniques del pacient i el desenvolupament d’eines informàtiques amb capacitat d’emmagatzemar i analitzar gran quantitat de dades, que ens permeten desenvolupar models de predicció i evolució en moltes malalties, entre elles la trombosi (22). Amb aquest nou concepte de Medicina Predictiva i Personalitzada el nostre grup de recerca (Unitat de Malalties Complexes de l’IIB Sant Pau) va començar una col·laboració científica amb el Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Gregorio Marañón de Madrid. Fruit d’aquest projecte de recerca conjunt són els resultats recentment publicats a la prestigiosa revista científica Journal of Clinical Oncology (23). En aquest estudi es van analitzar dades de 364 pacients de la cohort espanyola ONCOTHROMB 12-01. Les dades clíniques associades amb el risc d’esdeveniments tromboembòlics es van recopilar en el moment del diagnòstic del càncer, inclòs el score de Khorana, que és l’única escala de què es disposava fins ara per avaluar el risc de trombosi en aquests pacients, però el valor predictiu, com ja hem comentat, és molt limitat. La part més innovadora de l’estudi és que es van estudiar 51 variants genètiques que se sap que estan associades amb trombosi. Les anàlisis van demostrar que nou variants genètiques en concret, a més de la localització i l’estadi del tumor, així com un índex de massa corporal superior a 25 kg/m2, s’associen amb un major risc de trombosi en aquests pacients oncològics. A partir d’aquests biomarcadors es va implementar un score de risc (anomenat ONCOTRHOMB) que millora molt significativament la capacitat predictiva del score de Khorana. A més, aquesta eina ha estat validada en un altre estudi internacional amb una cohort de pacients austríacs (Viena-CATS). Concretament, aquest nou score és capaç d’identificar el 34% dels pacients que desenvoluparan trombosi (el score de Khorana només identifica el 17%, en el millor dels casos) però, molt important, també identifica el 94% dels que no desenvoluparan trombosi (23). Aquests pacients de baix risc s’evitaran la tromboprofilaxi i no estaran exposats innecessàriament al risc d’hemorràgia a causa de l’anticoagulació. Un dels grans avantatges del score ONCOTHROMB és que es pot utilitzar des del moment del diagnòstic del tumor, en el context de les proves que ja realitza l’oncòleg (una biòpsia, una analítica, un PET, un TAC o qualsevol altra bateria de proves diagnòstiques) per identificar els pacients d’alt o baix risc de trombosi. Per tant, quan comença a tractar el pacient el metge ja li podria indicar l’anticoagulant en cas de necessitar-lo. Com a resultat, aquest nou score optimitza el tractament de la trombosi en pacients amb càncer, ajudant al metge en la presa de decisions (seleccionar els pacients amb alt risc de trombosi per a la teràpia anticoagulant i evitar als pacients amb baix risc de trombosi complicacions hemorràgiques de tractament), millorant la taxa de supervivència i la qualitat de vida dels pacients oncològics. Per acabar, posem números a l’impacte positiu que aquesta nova eina pot tenir en la prevenció de la trombosi en pacients oncològics. Al món, s’estableix una incidència prevista de càncer per al 2023 de més de 18 milions de nous casos, i a Espanya, de més de 280.000 casos (segons xifres de l’informe de la Societat Espanyola d’Oncologia Mèdica [SEOM] del 2022). Amb una incidència estimada de CAT del 10,8% anual (7), suposa gairebé 2 milions d’esdeveniments tromboembòlics a nivell mundial i prop de 30.000 a Espanya. Recentment, s’ha reportat que la mortalitat, només per un tipus de trombosi (embòlia de pulmó), en els pacients amb càncer (excloent-ne un altre tipus d’esdeveniments tromboembòlics venosos, com les trombosis associades a catèter o les trombosis viscerals) se situa al voltant al 6,7% (24) (a partir d’un estudi en més de 9.500 autòpsies de pacients oncològics que havien patit trombosi) i la mortalitat per sagnat a causa del tractament anticoagulant és del 1,55% (25), la qual cosa genera una estimació de morts potencialment prevenibles de, com a mínim, 165.000 a nivell mundial i 2.400 a Espanya. Això significa que, com que la trombosi és una malaltia prevenible, amb la tromboprofilaxi adequada gràcies a la identificació dels pacients amb alt i baix risc de trombosi, es podria millorar considerablement la taxa de supervivència i la qualitat de vida dels pacients oncològics. L’estudi que acabem de presentar (23) constitueix un bon exemple de com integrant factors genètics o hereditaris, que no són modificables, i factors o situacions ambientals que incideixen en la salut i el benestar, que es poden prevenir i per tant modificar, per millorar el diagnòstic, la prevenció i el tractament de les malalties de manera individualitzada. En aquest sentit, la medicina que practiquem està passant progressivament de ser una medicina reactiva, basada en la malaltia, a una medicina personalitzada, predictiva i preventiva centrada en la salut de l’individu (al que coneixem com Medicina Personalitzada). Aquest nou paradigma en la forma de prestar assistència sanitària ha estat possible gràcies al desenvolupament d’anàlisis de dades genòmiques i altres ciències òmiques, la integració a gran escala de les dades clíniques del pacient i el desenvolupament d’eines informàtiques capaces d’emmagatzemar i analitzar gran quantitat de dades, que ens permeten desenvolupar models de predicció i evolució en moltes malalties. En paral·lel a aquestes estratègies, el gran repte que hem d’abordar per a la implementació de la Medicina Personalitzada de forma rutinària a la pràctica clínica és transformar aquest coneixement en productes de valor que puguin ser de fàcil aplicació a l’àmbit clínic. Per això és essencial la col·laboració activa entre els investigadors i les empreses de base biotecnològica, així com dels agents polítics i econòmics que poden facilitar aquest procés.
Bibliografia
- Heit JA. Nat Rev Cardiol. 2015 August ; 12(8): 464–474. doi:10.1038/nrcardio.2015.83.
- Raskob GE and ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371.
- White RH et al., Circulation 107:I4-8, 2003
- MacDougall DA et al., Am J Health Syst Pharm 63: S5–15. 2006
- Wichmann D et al., Ann Intern Med 2020; May 6:M20-2003. Doi: 10.7326/ M20-2003.
- Barco S, et al., Thromb Haemost. 2016 Apr;115(4):800-8. doi: 10.1160/TH15-08-0670. Epub 2015 Nov 26.
- Li A et al. J Clin Oncol 2023 Jan 10;JCO2201542 doi: 10.1200/JCO.22.01542
- Mulder FI, et al., Blood. 2021;137(14):1959-69.
- Frere C, et al., Gastroenterology. 2020;158(5):1346-58.e4.
- Timp JF, et al Blood. 2013;122(10):1712-23.
- Muñoz AJ, et al Clin Transl Oncol. 2014;16(12):1079-90.
- Prandoni P, et al., Blood. 2002;100(10):3484-8.
- Lee AY. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):33-6.
- Scotte F, et al., Adv Ther. 2015;32(2):138-47.
- Borget I, et al., Blood. 2014;124:3515.
- Maraveyas A, et al., Br J Cancer. 2009;100(12):1837-41.
- Ruiz M, et al., 11th International Conference on Thrombosisi and Hemostasis Issues in Cancer (ICTHIC 2022). Bérgamo (Italia), 27-29 May, 2022.
- Mandala M, et al., Ann Oncol. 2011;22 Suppl 6:vi85-92.
- Khorana AA, et al., Blood. 2008 May 15;111(10):4902-7.
- Ay C, et al., Blood 2010 Dec 9;116(24):5377-82.
- Hays P. Nat Rev Genet. 2018 May;19(5):299-310.
- —
- Muñoz AJ and Soria JM, J Clin Oncol, 2023 Feb 2; JCO2200255.doi: 10.1200/JCO.22.00255
- Gimble IA et al. J Thromb Haemost. 2021;19:1228–1235.
- Trujillo-Santos J, et al Heliyon. 2017 Jan 16;3(1):e00229
Comments are closed.